蛋白调控红藻氨酸型谷氨酸受体结构

日前，南京大学医学院教授石云课题组与中国科学院生物物理研究所研究员张凯和赵岩课题组作为共同通讯作者在《自然》上发表了题为《NETO2—红藻氨酸型谷氨酸受体的冷冻电镜结构》的论文，研究团队揭示了NETO蛋白调控脑内红藻氨酸型谷氨酸受体功能的结构基础。

研究团队发现 NETO2的胞外区和红藻氨酸受体有广泛的结合面。通过揭示NETO2和GluK2受体氨基端结构域（ATD）以及配体结合结构域（LBD）的复杂结合模式，阐明了NETO2如何调节受体门控动力学。研究也揭示了NETO2的跨膜区如何影响受体通道的跨膜区和细胞内部的两个结构域，阐明了NETO2调控GluK2受体通道整流特性的机制。

神经递质是在突触传递中担任“信使”的特定化学物质，对维持机体的正常生理功能发挥着非常重要的作用。其中，谷氨酸是中枢神经系统中含量最高以及分布最广的兴奋性神经递质，在大脑的信息筛选、过滤、储存以及认知和学习等诸多方面发挥着不可替代的作用。

红藻氨酸受体 (KAR) 是一类离子型谷氨酸受体，由神经递质谷氨酸激活。它们不仅位于突触后以介导许多大脑区域的兴奋性神经传递，而且还出现在突触前以调节兴奋性和抑制性突触上的递质释放。NETO蛋白是单程跨膜蛋白，其胞外结构域包含两个C1r/C1s—Uegf—BMP 结构域（称为CUB1和CUB2）和一个低密度脂蛋白A类结构域 (LDLa)。这些蛋白质已被确定为天然KAR的辅助成分，并显著影响 KAR运输、门控和药理学。

更具体地说，NETO2通过减缓失活和脱敏、加速脱敏恢复和减弱钙渗透性KAR的多胺阻断来调节KAR门控。尽管最近在分离KARs的结构研究方面取得了进展，但NETO蛋白调节作用的分子基础仍不清楚。

该研究展示了拮抗剂结合闭合状态和激动剂结合脱敏状态下 GluK2—NETO2复合物的结构，说明了GluK2和NETO2之间的相互作用和化学计量，以及NETO2对GluK2受体门控和孔特性的调节机制。此外，该研究的结构中提供了更完整的孔域，包括选择性过滤器的详细结构。研究结果为理解兴奋性神经毒性和退行性神经病变提供了新启示和新视角